環境ホルモンとして疑われている化合物の分子情報 (4)

環境ホルモンとして疑われている化合物の分子情報 (4)　→　(1)，(2)，(3)
＝ 3次元構造活性相関手法（3D-QSAR）の紹介＝

→ 関連資料：有機概念図で見る環境ホルモン関連分子 ←
→ 関連資料：CASTpデータで見るエストロゲン受容体 [NEW!] ←

図１　1ere中の17β-estradiol（図のクリックで拡大）
※詳細はPDBデータのLigand結合部位，分子と分子の相互作用参照

【本ページの更新情報】
2002/03/11　掲載開始
2002/03/16　図１を追加
2002/03/17　図１を差し替え（旧図）
2002/03/31　3D-QSARに関する情報へのリンク追加
2002/04/09　エストロゲン受容体のChime分子モデル（1ere，3erd，1err）を表示
2002/05/18　関連学会へのリンク追加
2002/05/18　分子と分子の相互作用（QSARと有機概念図から），PDB部分データによるコンテンツ集へのリンク追加
2002/08/08　3D-QSARに関する新情報へのリンク，および3ertと4-Hydroxytamoxifenのモデル追加
2003/02/02　図１を差し替えて（旧図），新コンテンツのPDBデータのLigand結合部位へのリンク追加
2003/02/09　図１から分子と分子の相互作用へのリンク追加
2003/04/13　有機概念図で見る環境ホルモン関連分子へのリンク追加

　2001/12/27，IP WEBに『化学物質の環境ホルモン作用で182物質確認－－経産省と厚労省が測定成功』の記事が出ました。文中の“レポーター遺伝子法（レポータージーンアッセイ）”による成果で，同手法に触れている情報例としては以下のようなものがあります。

　このうち，*印の資料「内分泌かく乱作用に関する試験法開発状況について」で紹介されている試験法は以下の4つになります（**が続報；表2-2の分子モデルを有機概念図で見る環境ホルモン関連分子で参照可）。

３次元構造活性相関手法(3D-QSAR）

受容体結合試験／レポーター遺伝子アッセイ

スクリーニング試験

２世代繁殖毒性試験

　上記1の3D-QSARでは，“内分泌かく乱物質のコンピュータによるスクリーニングを可能にする目的で、蛋白－リガンドの結合性をシミュレーションにより予測する方法”として，以下の計算手順で行なった検討結果が紹介されています。青字が使用プログラムです。

化合物構造ファイル（2D SDFILE）の準備　…　ChemOffice

↓

構造三次元化・電荷計算　…　Olive

↓

ADAM用データファイルの準備　…　Eve-make, Calgrid

↓

自動ドッキング計算　…　ADAM ¹⁾

↓

蛋白・リガンド構造を含めた構造最適化　…　ComplexOpt

↓

結合自由エネルギースコア評価　…　GenB ²⁾

↓

RBA実測値との対比

1) Mizutani, Tomioka & Itai, J. Mol. Biol. 243, 310 (1994)
2) Takamatsu & Itai, Proteins, 33, 62 (1998)

　さらに，p.4の表１には「自動ドッキング計算」および「蛋白・リガンド構造を含めた構造最適化」に用いた受容体として以下の4種が示されています（Ligand分子を取り除いて利用；2002/06/10の資料で3ertを追加して5種）。

表１　標的としたエストロゲン受容体構造

PDB ID	Ligand	Note
1ere *	17β-Estradiol	Agonist Brzozowski et al. Nature 389, 753 (1997)
3erd *	Diethylstilbestrol	Agonist Shiau et al. Cell 95, 927 (1998)
3erd-2 *	Diethylstilbestrol	3erdのMet 421の配座を変更
1err *	Raloxifene	Antagonist (selective agonist) Brzozowski et al. Nature 389, 753 (1997)
3ert **	4-Hydroxytamoxifen	Shiau et al. Cell 95, 927 (1998) 389, 753 (1997)

　以下に，受容体についての参考画像を示します。

図２　1ereの画像データ例．左がLigandの17β-Estradiolを表示した場合で，中央は非表示．
（*印資料p.3図2を参考に作成．原報は，Brzozowski et al., Nature vol.389 pp.753-758, 1997）

図３　標的として用いられたエストロゲン受容体構造例の画像．下段青字がPDB ID，紫文字がLigand．

図４　表１の各エストロゲン受容体の共通site部分（siteは特性基の有機概念図I/O値順の着色）．
右端は4データの重ね合わせ（ligandは1ereが球棒表示で他はスティックモデル，siteは針金モデル）．
→ PDBデータのLigand結合部位

標的として用いられたエストロゲン受容体の分子モデル例（初期表示は1ere）
※CASTpにより，PDB ID または Keyword Search（estrogen で検索）によりポケット部位探索可能
→ 利用例：CASTpデータで見るエストロゲン受容体 [NEW!]

Cartoon　 Backbone　 2^oStructure　 Termini
Ligands表示　 OFF
Water表示（一部不可）　 OFF

Protein選択　 Ligand選択
空間充填　球棒モデル　スティック　 OFF
CPK　 amino
Dot Surface表示　 OFF
水素結合表示（細）　同（太）　 OFF
Specular　 OFF　｜　光量30%　 OFF
軸表示　 OFF　｜　 Bounding Box表示　 OFF
背景・黒　背景・灰　背景・白
画像をクリップボードへコピー

1ereのchain A
　　　→ オリジナルの1ere情報／Chime分子

3erdのchain A,C
　　　→ オリジナルの3erd情報／Chime分子

1errのchain A
　　　→ オリジナルの1err情報／Chime分子

3ert
　　　→ オリジナルの3ert情報／Chime分子

amino表示の凡例
ASP　GLU　CYS　MET　LYS　ARG　SER　THR　PHE　TYR
ASN　GLN　GLY　LEU　VAL　ILE　ALA　TRP　HIS　PRO

※上記データは何れもProtein Data Bankの公開データから，１つまたは２つのchainを切り取って作成したものです．詳細はオリジナルデータ情報を参照してください．
　また，リンクしてある“Chime分子”表示ページはEric Martzによるもので，モデルの表示変更に用いたスクリプトも同氏のものを一部参考にしました．

標的として用いられたエストロゲン受容体中のオリジナルのLigand（初期表示は17β-Estradiol）

Electrostatic Potential　

Lipophilic Potential　

参考文献・Webページ（今後追加します）

3D-QSARに言及した厚生労働省の資料例
- 第12回内分泌かく乱化学物質の健康影響に関する検討会議事録（2001/10/16）
- 内分泌かく乱化学物質の健康影響に関する検討会中間報告書追補（2001/12/26）／重点課題と検討成果
QSARに言及した環境省の資料例
- 「今後の化学物質の審査及び規制の在り方について」について（2003/01/30）[資料はPDF]
豊橋技術科学大学・船津研究室
- 荒川正幹，『3D-QSARにおけるmultiwayPLSを用いたコンフォメーション選択』 [PDF]
- 松岡成郎，『Kohonenマップと3wayPLS法を用いた新しい3D-QSAR手法の開発』 [PDF]
「創薬研究とコンピューター科学」，シーエムシー(2000)　※５章　『ボロノイ分割を利用した3D QSARとドラッグデザイン』，６章『Molecular Similarityパラメーターを活用した3D QSAR』，７章『疎水場を考慮した3D QSAR』
Googleイメージ検索による“3D-QSAR”検索結果
Protein Data Bank
List of All Hetero-Atoms in PDB（PDBデータをLigandなどヘテロアトムから検索）
Computational Molecular Biology
日本コンピュータ化学会（SCCJ）
構造活性相関研究会　※SAR Newsなど
日本化学会情報化学部会｜ CICSJ Bulletin
［トピック］ 2000年4月に発足した「内分泌活性物質の環境に対する影響：その科学の現状と将来の課題」プロジェクト（内分泌活性物質に関するSCOPE/IUPACプロジェクト）では，2002/11/17-21，パシフィコ横浜（横浜市西区みなとみらい）において，国際シンポジウムを開催します．
本サイト内の関連コンテンツ例

「分子の形と性質」学習帳　｜　「生活環境化学の部屋」ホームページ